Rol de los Componentes del microambiente hematopoyético inductor.
La hematopoyesis sera considerada en relacion a los siguientes aspectos:Proliferación y diferenciación de celulas madre pluripotenciales para formar diferentes linajes de elementos sanguíneos.
A) organos donde se efectua la hematopoyesis.
B) Proliferación y diferenciación de celulas madre hematopoyeticas pluritoptenciales para formar diferentes linajes de elementos sanguíneos.
C) Factores del crecimiento que regulan la proliferación de las celulas hematopoyeticas
A diferencia de otros órganos que poseen una delimitación anatómica y espacial bien definidas, la M O está distribuida en forma difusa, adaptada espacialmente a la rìgida contextura ósea. Su organización funcional descansa en las relaciones entre las células hemopoiéticas, células del estroma y componentes de la matriz extracelular.
El determinado por el adecuado ordenamiento de células de estroma, matriz extra celular, y células accesorias especiales de origen hematopoiético (monocitos, mcrófagos, linfocitos), es denominado microambiente inductivo hemopoiético: éste es distinto de la M O y provee el nicho específico a cada uno de los compartimientos de la hemopoieses permitiendo su ordenada proliferación, diferenciación, crecimiento, maduración, migración y salida a la sangre periférica.
Las células troncales hematopoiéticas pueden circular y asentarse muy transitoriamente en el espacio vascular de otros órganos, como se ha observado en el transplante intravenoso de M O; sin embargo, reconocen el ambiente < hospitalario > de los espacios medulares donde terminan por asentarse definitiva y selectivamente, siendo éste el único sitio donde pueden desarrollar una hemopoiesis efectiva y sostenida en el tiempo.
La selectividad de este reconocimiento y el consiguiente albergue de las células hemopoiéticas en la M O, depende de una relación célula-célula. En efecto, células troncales pluripotenciales presentan en su superficie una proteína, con actividad de tipo lectina, denominada (proteina de albergue), que reconoce y se une a carbohidratos de membrana expresados en las células de estroma. El reforzamiento de esta unión involucra la relación de los progenitores hemopoiéticos con componentes de la matriz (interación célula-matriz).
La matriz extracelular, producida por las células de estroma, está constituida, entre otros, por colágenos, proteoglicanos y citoadhesinas; estas ultimas comprenden a la familia de glicoproteínas adhesivas,entre las cuales se cuentan la fibronectina, hemonectina, vitronectina, laminina, fibrinógeno, factor von Willebrand El ensamblaje de estas sustancias en complejos heteromoleculares parece ser esencial para su acciòn; se conoce la capacidad de la fibronectina de unirse a proteoglicanos y a colágeno, así como la tendencia a la polimerización de algunas adhesinas. Estas poseen uno o varios dominios de adhesión ( por ejemplo, la secuencia R G D, arginina-glicina-aspártico ), que son reconocidos y se unen a receptores de membrana específicos expresados en los progenitores y precursores hemopoiéticos, reforzando así su anclaje en la M O. Se ha reconocido estos receptores, la mayoría de ellos perteneciente a la familia de las , en varios linajes hemopoiéticos.
El conjunto de los componentes de la matriz y su ensamblaje son esenciales en los procesos de diferenciación y proliferación hemopoiéticos pues, en forma individual, su efecto es muy limitado. La adhesión celular a estructuras de la matriz es compleja y se han ido disecando funciones específicas para cada componente. Las adhesinas pueden unirse directamente a una integrina (por ejemplo, la fibronectina a células del linaje eritroblástico o megacariocítico,el colágeno o progenitores megacariocíticos, la hemonectina a células de linaje granulocítico, etc.), o bien, pueden unirse a través de otros componentes de la matriz (por ejemplo, el colágeno se une a fibronectina, y a través de ella a otras células).
Las relaciones célula-célula y célula-matriz son de fundamental importancia no sólo para el anclaje, sino también para la migración celular y para la recepción de señales de crecimiento y diferenciación; y en efecto, la (proteína de albergue ) se pierde o se diluye a medida que la diferenciación celular avanza; la pérdida de adhesión de progenitores eritropoiéticos a fibronectina y de progenitores granulocíticos a hemonectina se asocia a la liberación de elementos maduros a la sangre. Por otro lado, algunos elementos celulares del estroma, por ejemplo las células adventicias reticulares, macrófagos, y también las células endoteliales producen factores de crecimiento y citoquinas que pueden alcanzar una gran concentración local. Se ha demostrado que algunos de ellos (ejemplo, GM-CSF, IL-3) son fijados por proteoglicanos de la matriz, ya sea a travéz del componente proteíco o del glicosaminoglicano; esta unión puede servir de reservorio de factores de crecimiento y parece protegerlos de su degradación; también, la inmovilización de ellos en la proximidad o en la superficie de células hematopoiéticas < blanco >facilitarían su acción, limitando espacialmente su rango de acción. Se puede entender así que, diferencias locales en células de estroma o componentes de la matriz, puedan privilegiar el desarrollo de un linaje hematopoiético sobre otro.
En resumen, la estrecha proximidad e interación entre las células troncales hemopoiéticas con células del estroma (células reticulares y fibroblastos, adipositos, macrófagos, células endoteliales) y elementos de la matriz extracelular, es crítica en la regulación de la producción celular por la M O. Así en cultivos de células hemopoiéticas provisto exclusivamente de factores de crecimiento, se observa una rápida diferenciación y muerte celulares; en cambio si estos cultivos se efectuan sobre capas de células de estroma, se desarrolla una verdadera hematopoiesis que se establece por semanas o meses.
A) organos donde se efectua la hematopoyesis.
B) Proliferación y diferenciación de celulas madre hematopoyeticas pluritoptenciales para formar diferentes linajes de elementos sanguíneos.
C) Factores del crecimiento que regulan la proliferación de las celulas hematopoyeticas
A diferencia de otros órganos que poseen una delimitación anatómica y espacial bien definidas, la M O está distribuida en forma difusa, adaptada espacialmente a la rìgida contextura ósea. Su organización funcional descansa en las relaciones entre las células hemopoiéticas, células del estroma y componentes de la matriz extracelular.
El determinado por el adecuado ordenamiento de células de estroma, matriz extra celular, y células accesorias especiales de origen hematopoiético (monocitos, mcrófagos, linfocitos), es denominado microambiente inductivo hemopoiético: éste es distinto de la M O y provee el nicho específico a cada uno de los compartimientos de la hemopoieses permitiendo su ordenada proliferación, diferenciación, crecimiento, maduración, migración y salida a la sangre periférica.
Las células troncales hematopoiéticas pueden circular y asentarse muy transitoriamente en el espacio vascular de otros órganos, como se ha observado en el transplante intravenoso de M O; sin embargo, reconocen el ambiente < hospitalario > de los espacios medulares donde terminan por asentarse definitiva y selectivamente, siendo éste el único sitio donde pueden desarrollar una hemopoiesis efectiva y sostenida en el tiempo.
La selectividad de este reconocimiento y el consiguiente albergue de las células hemopoiéticas en la M O, depende de una relación célula-célula. En efecto, células troncales pluripotenciales presentan en su superficie una proteína, con actividad de tipo lectina, denominada (proteina de albergue), que reconoce y se une a carbohidratos de membrana expresados en las células de estroma. El reforzamiento de esta unión involucra la relación de los progenitores hemopoiéticos con componentes de la matriz (interación célula-matriz).
La matriz extracelular, producida por las células de estroma, está constituida, entre otros, por colágenos, proteoglicanos y citoadhesinas; estas ultimas comprenden a la familia de glicoproteínas adhesivas,entre las cuales se cuentan la fibronectina, hemonectina, vitronectina, laminina, fibrinógeno, factor von Willebrand El ensamblaje de estas sustancias en complejos heteromoleculares parece ser esencial para su acciòn; se conoce la capacidad de la fibronectina de unirse a proteoglicanos y a colágeno, así como la tendencia a la polimerización de algunas adhesinas. Estas poseen uno o varios dominios de adhesión ( por ejemplo, la secuencia R G D, arginina-glicina-aspártico ), que son reconocidos y se unen a receptores de membrana específicos expresados en los progenitores y precursores hemopoiéticos, reforzando así su anclaje en la M O. Se ha reconocido estos receptores, la mayoría de ellos perteneciente a la familia de las , en varios linajes hemopoiéticos.
El conjunto de los componentes de la matriz y su ensamblaje son esenciales en los procesos de diferenciación y proliferación hemopoiéticos pues, en forma individual, su efecto es muy limitado. La adhesión celular a estructuras de la matriz es compleja y se han ido disecando funciones específicas para cada componente. Las adhesinas pueden unirse directamente a una integrina (por ejemplo, la fibronectina a células del linaje eritroblástico o megacariocítico,el colágeno o progenitores megacariocíticos, la hemonectina a células de linaje granulocítico, etc.), o bien, pueden unirse a través de otros componentes de la matriz (por ejemplo, el colágeno se une a fibronectina, y a través de ella a otras células).
Las relaciones célula-célula y célula-matriz son de fundamental importancia no sólo para el anclaje, sino también para la migración celular y para la recepción de señales de crecimiento y diferenciación; y en efecto, la (proteína de albergue ) se pierde o se diluye a medida que la diferenciación celular avanza; la pérdida de adhesión de progenitores eritropoiéticos a fibronectina y de progenitores granulocíticos a hemonectina se asocia a la liberación de elementos maduros a la sangre. Por otro lado, algunos elementos celulares del estroma, por ejemplo las células adventicias reticulares, macrófagos, y también las células endoteliales producen factores de crecimiento y citoquinas que pueden alcanzar una gran concentración local. Se ha demostrado que algunos de ellos (ejemplo, GM-CSF, IL-3) son fijados por proteoglicanos de la matriz, ya sea a travéz del componente proteíco o del glicosaminoglicano; esta unión puede servir de reservorio de factores de crecimiento y parece protegerlos de su degradación; también, la inmovilización de ellos en la proximidad o en la superficie de células hematopoiéticas < blanco >facilitarían su acción, limitando espacialmente su rango de acción. Se puede entender así que, diferencias locales en células de estroma o componentes de la matriz, puedan privilegiar el desarrollo de un linaje hematopoiético sobre otro.
En resumen, la estrecha proximidad e interación entre las células troncales hemopoiéticas con células del estroma (células reticulares y fibroblastos, adipositos, macrófagos, células endoteliales) y elementos de la matriz extracelular, es crítica en la regulación de la producción celular por la M O. Así en cultivos de células hemopoiéticas provisto exclusivamente de factores de crecimiento, se observa una rápida diferenciación y muerte celulares; en cambio si estos cultivos se efectuan sobre capas de células de estroma, se desarrolla una verdadera hematopoiesis que se establece por semanas o meses.
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